脂肪肝已經(jīng)成為體檢中最為常見(jiàn)的身體異常的信號(hào)，而脂肪肝不受控制就可能發(fā)展成為NASH（非酒精性脂肪肝炎），肝纖維化，肝硬化直至肝癌。NASH在過(guò)去幾十年間都面臨著無(wú)藥可治。

而在昨天，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激動(dòng)劑Resmetirom治療NASH的3期試驗(yàn)成功，NASH領(lǐng)域有藥了。

【資料圖】

公司3期臨床數(shù)據(jù)顯示，采用金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺驗(yàn)證，給藥52周，Resmetirom達(dá)到了NASH緩解和纖維化改善的雙重終點(diǎn)。消息傳出，Madrigal股價(jià)大漲超過(guò)260%。

此外，該靶點(diǎn)全球進(jìn)度第二的VIKING股價(jià)也大漲超過(guò)73%。

Resmetirom臨床結(jié)果顯示，一次用藥獲得兩個(gè)關(guān)鍵癥狀改善

Resmetirom臨床入組超950人，從主要終點(diǎn)來(lái)看，NASH緩解：Resmetirom100mg組（30%）、80mg組（26%）、安慰劑（10%），p<0.0001。纖維化改善：Resmetirom100mg組（26%）、80mg組（24%）、安慰劑（14%），p<0.0001。次要終點(diǎn)為24周低密度脂蛋白膽固醇下降百分比(80mgvs.100mgvs.安慰劑=-12%vs.-16%vs.1%，p<0.0001)，均相比安慰劑具備顯著性。

該項(xiàng)臨床已達(dá)到FDA提出的兩個(gè)肝臟組織學(xué)改善終點(diǎn)，Madrigal擬提交新藥申請(qǐng)，尋求加速批準(zhǔn)。華爾街見(jiàn)聞·見(jiàn)智研究認(rèn)為，這意味著THR-β靶點(diǎn)能夠達(dá)到一次用藥，獲得兩個(gè)NASH中關(guān)鍵癥狀改善的重大作用，包括降低炎癥，改善肝纖維化，這超越了市場(chǎng)預(yù)期。

此外，入組患者在第52周肝活檢后繼續(xù)接受治療，持續(xù)54個(gè)月，積累肝臟臨床結(jié)局事件，包括組織學(xué)轉(zhuǎn)化為肝硬化和肝失代償事件。

NASH是全世界都在突破的重大適應(yīng)癥

NASH在普通人看來(lái)可能比較陌生，但是說(shuō)到脂肪肝大家就不會(huì)陌生了。

一般我們說(shuō)的脂肪肝指的是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中最輕的形態(tài)，即為肝臟的單純性脂肪變性(無(wú)炎癥脂肪沉積)，此種形態(tài)下，肝臟細(xì)胞與脂肪細(xì)胞和平共處。而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）則是NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的嚴(yán)重類型，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴或者不伴纖維化。

通俗講，此時(shí)的肝臟細(xì)胞已經(jīng)與脂肪細(xì)胞勢(shì)不兩立，開(kāi)始互相攻擊，脂肪產(chǎn)生大量毒性代謝產(chǎn)物被肝細(xì)胞攻擊，而肝細(xì)胞在攻擊過(guò)程中又會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子，刺激新的炎癥和損傷，殺敵一千自損八百，而肝細(xì)胞也會(huì)在這個(gè)過(guò)程中循序性凋亡。

但真正麻煩的還在后面，肝細(xì)胞是可以再生的，但是在反復(fù)的炎癥反應(yīng)修復(fù)中肝細(xì)胞再生變得紊亂和無(wú)序，伴隨著大量無(wú)用的纖維結(jié)締組織，久而久之，肝臟就會(huì)充盈這些結(jié)締組織，形成纖維化，肝硬化，同時(shí)反復(fù)的肝細(xì)胞新生也大大增加了癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

以下這張圖就是一個(gè)正常肝臟從脂肪肝-NASH-肝纖維化-肝硬化-肝癌的過(guò)程。

NAFLD影響全球25%的成年人，15%~25%的NAFLD患者會(huì)發(fā)展為NASH。NAFLD已經(jīng)影響到全球25.2%的人口，患病人數(shù)近20億，其中全球成人NASH發(fā)病率高達(dá)2%-12%。

而中國(guó)NAFLD發(fā)病率已超過(guò)了全球的發(fā)病率。根據(jù)中國(guó)藥監(jiān)局發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，我國(guó)普通成人B型超聲診斷的NAFLD患病率在10年期間從15%增加到31%以上，在我國(guó)發(fā)達(dá)省份，成人患病率已達(dá)到29.2%。中國(guó)NASH患病人數(shù)呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)在2022年突破4000萬(wàn)人，2030年將突破5000萬(wàn)人。

NASH合并肝纖維化使患者有發(fā)展為肝衰竭、肝癌、需要肝移植和過(guò)早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，主要治療方式是改善生活方式減重，后期針對(duì)代謝和肝損傷進(jìn)行對(duì)癥治療，對(duì)NASH肝纖維化目前沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方法，即無(wú)藥可治。

巨大的市場(chǎng)潛力吸引力眾多廠商投入重金在此領(lǐng)域，但過(guò)去10年間臨床失敗的產(chǎn)品數(shù)量龐大，NASH是全球最迫切的臨床未滿足需求之一，市場(chǎng)空間巨大。同時(shí)，見(jiàn)智研究認(rèn)為，NASH作為慢性病，需要終身服藥，意味著它的市場(chǎng)需求巨大且穩(wěn)定。

根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，到2025年治療NASH藥物的市場(chǎng)容量將超過(guò)100億美元，其中2016-2025年復(fù)合增長(zhǎng)率可達(dá)20.19%。

國(guó)內(nèi)誰(shuí)能快速跟上？

NASH的藥物研發(fā)已經(jīng)開(kāi)展了幾十年，目前全球有超200個(gè)處于活躍狀態(tài)的NASH新藥項(xiàng)目在研，其中有超過(guò)100個(gè)項(xiàng)目處于臨床開(kāi)發(fā)及申報(bào)上市階段，靶點(diǎn)眾多。從國(guó)內(nèi)來(lái)看，NASH項(xiàng)目同樣眾多。

從昨日成功的Resmetirom所在THR-β靶點(diǎn)來(lái)看，國(guó)內(nèi)唯一進(jìn)入臨床的是歌禮制藥的ASC41，公司在5年前開(kāi)始做這個(gè)靶點(diǎn)驗(yàn)證，目前進(jìn)度位于國(guó)內(nèi)第一，國(guó)際第三。

ASC41在10月2期臨床首位病人入組，與昨日公布的Resmetirom3期臨床終點(diǎn)一致，區(qū)別在于臨床樣本量只有180例。從此前公布的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，ASC41健康受試者藥物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者藥代動(dòng)力學(xué)(PK)美國(guó)I期臨床試驗(yàn)取得良好頂線數(shù)據(jù)，對(duì)LDL-C（壞膽固醇）下降效果較Resmetirom比例更大。

但是目前在國(guó)內(nèi)未有其他廠商申報(bào)臨床，由于目前國(guó)內(nèi)外NASH臨床，均要求均需要52周2期肝穿組織檢驗(yàn)數(shù)據(jù)后才能進(jìn)入3期臨床，這意味著歌禮制藥在THR-β靶點(diǎn)上，大約領(lǐng)先國(guó)內(nèi)其他對(duì)手2年半時(shí)間。

此外，歌禮在NASH上還有2個(gè)FASN、FXR靶點(diǎn)單藥，和4個(gè)復(fù)方靶點(diǎn)制劑的管線。而復(fù)方制劑的策略，正是由于上文提到的NASH中兩個(gè)重要癥狀能否同時(shí)改善的原因。

綜上：NASH是全球在肝臟領(lǐng)域一直在突破的領(lǐng)域。此次Madrigal的Resmetirom在臨床中達(dá)到了降低炎癥、改善肝纖維化的雙終點(diǎn)，大超市場(chǎng)預(yù)期，也為T(mén)HR-β靶點(diǎn)打開(kāi)了在NASH領(lǐng)域的前景。而國(guó)內(nèi)Biotech們拋棄同質(zhì)化，選擇差異化靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，也將逐漸開(kāi)花結(jié)果。

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關(guān)鍵詞： 肝纖維化 脂肪細(xì)胞 非酒精性脂肪肝病